上海市張江藥谷公共服務(wù)平臺技術(shù)人員在操作核磁共振檢測儀。
孫 宇攝
國家化合物樣品庫工作人員在操作自動化樣品存儲儀。
閔晨軒攝
坐落于張江科學城的上海光源科學中心俯瞰。
王曉羽攝
陳力(左二)在與科研人員討論研發(fā)方案。
上海推進科技創(chuàng)新中心建設(shè)辦公室供圖
引子
一粒國產(chǎn)新藥，傾注幾多心血?上海張江科學城創(chuàng)業(yè)者陳力團隊歷時10年研發(fā)，向監(jiān)管部門遞交了148盒、1200余冊、36萬多頁藥品上市申請材料，裝滿了一個標準集裝箱。
出乎很多人意料的是，完成如此艱巨的研發(fā)工作，無需自建任何實驗室。從張江科學城一間車庫起步創(chuàng)辦企業(yè)，陳力依托張江科學城開放創(chuàng)新生態(tài)中的共享實驗儀器、共享樣本數(shù)據(jù)、共享科研人才、共享生產(chǎn)車間，研制出一款全球首創(chuàng)的糖尿病口服新藥。今年9月30日，這款新藥被國家藥品監(jiān)督管理局認定為1類創(chuàng)新藥并批準上市。
受益于張江科學城良好創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境的，不只陳力團隊。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《2021年度藥品審評報告》，我國去年審評通過47個創(chuàng)新藥，其中7個出自上海張江。
張江科學城是上�？萍紕�(chuàng)新的核心區(qū)和國家級科技高地。其前身張江高科技園區(qū)，于1992年7月開園。2016年2月，國家發(fā)展改革委、科技部批復同意建設(shè)張江綜合性國家科學中心。2018年5月，張江高科技園區(qū)更名為張江科學城。目前，在這片規(guī)劃總面積約95平方公里的土地上，聚集了2.3萬余家企業(yè)，其中高新技術(shù)企業(yè)1800余家，初步形成了以集成電路、生物醫(yī)藥、人工智能為重點的主導產(chǎn)業(yè)，創(chuàng)新資源持續(xù)匯聚，創(chuàng)新實力不斷增強。
習近平總書記高度重視科技創(chuàng)新，一直關(guān)心著張江科學城的發(fā)展。2018年11月，習近平總書記到張江科學城考察調(diào)研時強調(diào)，要增強科技創(chuàng)新的緊迫感和使命感，把科技創(chuàng)新擺到更加重要位置，踢好“臨門一腳”，讓科技創(chuàng)新在實施創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略、加快新舊動能轉(zhuǎn)換中發(fā)揮重大作用。
黨的二十大報告對完善科技創(chuàng)新體系作出部署，要求“加強國際化科研環(huán)境建設(shè)，形成具有全球競爭力的開放創(chuàng)新生態(tài)”。翻閱《上海市張江科學城發(fā)展“十四五”規(guī)劃》，“努力建設(shè)共治共享的創(chuàng)新生態(tài)共同體”“營造強化策源功能的國際一流創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)生態(tài)”“積極協(xié)調(diào)區(qū)域內(nèi)重大科技基礎(chǔ)設(shè)施、大型科研儀器、科技文獻及數(shù)據(jù)庫等開放共享”，醒目在列。截至今年9月底，上海市已有19438臺(套)單價30萬元以上的大型儀器實現(xiàn)開放共享，總價值252.1億元。
改善科技創(chuàng)新生態(tài)，激發(fā)創(chuàng)新創(chuàng)造活力，張江科學城2021年總營收首次突破1萬億元。在全黨全國學習宣傳貫徹黨的二十大精神熱潮中，記者走進這片活力四射的創(chuàng)業(yè)熱土，感受構(gòu)建開放創(chuàng)新生態(tài)的張江實踐，聆聽逐夢圓夢的奮斗故事。
共享實驗儀器
“不必自建實驗平臺，無需購買儀器設(shè)備，只要一個點子就能拎包創(chuàng)業(yè)，中小企業(yè)也能用上大科學裝置”
一道道電子束競相迸發(fā)，疾馳在上海光源科學中心432米長的環(huán)形隧道中，瞬間釋放出亮度高于X光機數(shù)億倍的同步輻射光，令科學家有了能辨清頭發(fā)絲直徑萬分之一的“火眼金睛”。走進這座國家重大科學工程，試驗線站里活躍著來自五湖四海的研發(fā)團隊，華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)有限公司董事長陳力便是其中一員。
“過去解析一個蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)，需耗費數(shù)年，如今在網(wǎng)上申請來上海光源做實驗，2分30秒即可完成辨識。”陳力介紹，自己團隊沒有一間自建實驗室，經(jīng)過10年研發(fā)，完成了36萬多頁新藥上市申請材料，而匯總裝訂這些材料的地方，則是毗鄰上海光源科學中心的一間車庫。
合上電閘，扳動開關(guān)，卷簾門“嘩啦啦”上翻，陳力的萬千思緒隨之打開。2011年，他辭去一家世界500強藥企高管職務(wù)，落腳張江科學城愛迪生路275號這間車庫，開始創(chuàng)辦華領(lǐng)醫(yī)藥。“中華引領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)新”——墻壁上的8個大字，在狹小的車庫中格外醒目。旅居海外求學工作多年，陳力將回國創(chuàng)業(yè)的初心寄寓在了公司名字里。“我國糖尿病患者超過1億人，可幾乎所有藥物都以歐美人為對象研發(fā)。”陳力暗下決心，要研制出中國人自己的創(chuàng)新藥。
陳力的底氣，來自一款擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的葡萄糖激酶激活劑，名為多格列艾汀，可調(diào)節(jié)人體血糖穩(wěn)態(tài)平衡。然而過去20年里，多家知名藥企開展過葡萄糖激酶類藥物研究，最終都未能成藥。實力雄厚的大企業(yè)尚且如此，年近半百的陳力能行嗎?朋友們都替他捏了一把汗，一些投資人聽了陳力的想法后也大都搖頭。
投資高、周期長、產(chǎn)出低，創(chuàng)新藥研發(fā)不易。陳力既缺乏雄厚資本也無技術(shù)團隊，公司成立時除他之外只有一位名叫華云峰的司機。“同行常開玩笑，華領(lǐng)醫(yī)藥是華師傅領(lǐng)著陳力創(chuàng)業(yè)。”陳力如此解嘲道。他每天早出晚歸，好不容易拉到一筆500萬元投資，可相較于動輒數(shù)百萬元的儀器購置費仍杯水車薪。沒有儀器設(shè)備，如何開展實驗?
“大院大所的大門向你敞開!”張江科學城了解到陳力的情況后，派出專班上門輔導。陳力只需登錄上海研發(fā)公共服務(wù)平臺網(wǎng)站，即可一鍵查詢近千家科研單位的共享儀器信息，主要技術(shù)指標一目了然，單次使用價格在數(shù)百元不等。“踏破鐵鞋無覓處，得來全不費工夫。”陳力的網(wǎng)上申請很快得到中國科學院上海藥物研究所受理，這里有166臺原值50萬元以上的大型儀器向社會開放。
“儀器設(shè)備是實打?qū)嵉?lsquo;重資產(chǎn)’，在科研經(jīng)費中占大頭。”上海推進科技創(chuàng)新中心建設(shè)辦公室專職副主任侯勁說，以前，部分科研設(shè)施與儀器存在部門化、單位化、個人化的傾向，利用率不高，而很多中小企業(yè)卻因價格昂貴買不起、用不上。
科技資源能否“流動”起來，提高利用效率?國務(wù)院2014年12月印發(fā)的《關(guān)于國家重大科研基礎(chǔ)設(shè)施和大型科研儀器向社會開放的意見》提出，推動非涉密和無特殊規(guī)定限制的科研設(shè)施與儀器一律向社會開放。據(jù)上海研發(fā)公共服務(wù)平臺管理中心統(tǒng)計，截至今年9月底，全市已有19438臺(套)單價30萬元以上的大型儀器實現(xiàn)開放共享，總價值達252.1億元，注冊用戶達130.8萬人。
科研設(shè)施與儀器開放共享，解了陳力的燃眉之急，可科研院所也有自己的課題，一旦使用時間重合，企業(yè)便得排隊等候。研發(fā)如何再提速?張江科學城投資建設(shè)了擁有100多種大型儀器的張江藥谷公共服務(wù)平臺，標配套餐中的實驗儀器可滿足企業(yè)基本需求，陳力還租用了400平方米孵化實驗室。目前，該平臺已為1500多家單位提供超過100萬次專業(yè)檢測服務(wù)。
“不必自建實驗平臺，無需購買儀器設(shè)備，只要一個點子就能拎包創(chuàng)業(yè)，中小企業(yè)也能用上大科學裝置。”陳力說，為了讓中小企業(yè)用得上更用得起，上海市還推出了科技創(chuàng)新券，憑共享儀器使用費發(fā)票即可兌付補貼。2021年，上海向1555家中小企業(yè)和創(chuàng)業(yè)團隊發(fā)放了總額4.6億元的科技創(chuàng)新券。
共享樣本數(shù)據(jù)
“整合分散資源，打造共享平臺，全國六大衛(wèi)星庫一鍵檢索，‘沉睡’數(shù)據(jù)漸成科研‘富礦’，創(chuàng)新要素加速流動、匯聚、轉(zhuǎn)化”
“今天，歡迎記者朋友跟我一起去‘配鑰匙’。”華云峰把車停在復旦大學藥學院旁一幢藍白相間的建筑前，拔出車鑰匙。“如果把疾病看作一把鎖，藥物作用靶點就是鎖芯，新藥研發(fā)就像鎖匠配鑰匙，得從數(shù)以萬計化合物中找到最契合鎖芯的那一把。我們這次就是來這里的國家化合物樣品庫‘配鑰匙’。”
如此專業(yè)術(shù)語，這位司機師傅何以能脫口而出?創(chuàng)業(yè)初期，陳力作為公司唯一的研發(fā)骨干分身乏術(shù)。曾開過12年出租車、對上海街巷弄堂門兒清的華云峰，便擔負起遞送實驗樣品和領(lǐng)取檢驗報告的任務(wù)。一遞一取間，華云峰在各大科研院所奔走了11個年頭，也在耳濡目染中弄懂了許多專業(yè)術(shù)語。
拎起實驗樣品箱，華云峰走進國家化合物樣品庫。一排排專用冷藏柜鱗次櫛比，上萬個透明試管存儲其間。管理員敲擊鍵盤輸入指令，機械臂旋即精準抓取，化合物順著透明管遞送至取樣口。“篩選量越大，新藥研發(fā)成功率越高。”陳力說，通常要篩選數(shù)十萬個化合物，才能找到最契合的那把“鑰匙”。
“篩選化合物如同大海撈針，可擁抱一片大海同樣不易。”陳力介紹，很多國外藥企將化合物視作獨家資源，對外高度保密，嚴格限制流通。我國化合物資源采集工作起步較晚，過去樣品分散在相關(guān)科研機構(gòu)，資源利用率低。一些新藥研發(fā)者南奔北走，只為盡可能擴大化合物篩選范圍。炎炎夏日，樣品箱冷藏時間有限，而化合物存儲溫度不能高于零下6攝氏度。為把樣品從外省盡快帶回上海，華云峰曾連夜驅(qū)車數(shù)百公里。
如何匯聚創(chuàng)新藥研發(fā)的“源頭活水”?2012年1月，國家化合物樣品庫在張江科學城建成啟用，項目整合了中科院上海藥物研究所、北京大學藥學院、中國藥科大學等單位的化合物樣品資源，采取“統(tǒng)一標準、分地存放、協(xié)調(diào)使用”模式，在北京、南京、杭州等地分設(shè)6所衛(wèi)星庫，搭建起了化合物樣品跨地域外供的全國藥物發(fā)現(xiàn)資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)。
“科研人員在線即可查詢，身處上海也能全國申領(lǐng)。”中科院上海藥物研究所副所長、國家化合物樣品庫主任趙強介紹，此前國家新藥篩選中心的化合物儲量一度只有10余萬種，截至2021年底，國家化合物樣品庫和衛(wèi)星庫的化合物樣品總儲量達235.8萬種，累計完成高通量篩選670.3萬次。“化合物篩選范圍從‘半畝方塘’變成了‘汪洋大海’。”陳力的喜悅之情溢于言表。
“整合分散資源，打造共享平臺，全國六大衛(wèi)星庫一鍵檢索，‘沉睡’數(shù)據(jù)漸成科研‘富礦’，創(chuàng)新要素加速流動、匯聚、轉(zhuǎn)化。”趙強說，目前全國藥物發(fā)現(xiàn)資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)的參建單位達13家，化合物樣品資源持續(xù)快速增長。
共享科研人才
“持續(xù)探索職稱評聘‘雙軌制’、科研人員‘雙聘制’，實現(xiàn)基礎(chǔ)研究與新藥開發(fā)‘雙向促進’，助力科技成果轉(zhuǎn)化駛?cè)肟燔嚨?rdquo;
拈起酒精棉簽，擦拭小鼠尾部，靜脈快速采血，血糖試紙即刻讀取完畢。在中科院上海藥物研究所動物實驗大樓，研究員冷穎帶領(lǐng)代謝性疾病藥理研究組的4名實驗技術(shù)員，對各組別數(shù)百只小鼠逐一測量。通過監(jiān)測小鼠給藥后的血糖變化，完成華領(lǐng)醫(yī)藥委托實施的臨床前體內(nèi)藥效學研究外包項目。
“研制新藥千頭萬緒，我就算渾身是鐵能打出幾顆釘?”陳力說，藥效學研究是創(chuàng)新藥取得臨床批件的前提，需要對近千只實驗動物開展為期數(shù)月的持續(xù)記錄。
“柔性引才，借力借智，讓小微企業(yè)不再獨木難支。”上海推進科技創(chuàng)新中心建設(shè)辦公室執(zhí)行副主任、張江高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)管委會常務(wù)副主任彭崧介紹，科學技術(shù)部2011年5月印發(fā)的《關(guān)于進一步促進科技型中小企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的若干意見》提出，“支持社會公益類科研院所為企業(yè)提供檢測、標準等服務(wù)。”冷穎帶領(lǐng)的這支代謝性疾病藥理研究團隊，完成過10余個抗糖尿病創(chuàng)新藥臨床前藥效研究，在張江科學城穿針引線下，為陳力助了一臂之力。
歸置好儀器，脫下白大褂，冷穎結(jié)束了一天的實驗，捧著一沓新出爐的數(shù)據(jù)報告，快步走出實驗大樓。落日余暉灑在樹梢上，雖已過了下班時間，冷穎的工作卻沒結(jié)束，她要馬上趕往陳力的車庫研發(fā)室會商實驗方案。
白天在研究所埋頭實驗，晚上為中小企業(yè)提供咨詢。在張江科學城，不少大院大所的科研人員像冷穎一樣，展現(xiàn)出產(chǎn)學深度融合的科研AB面。
從中科院上海藥物研究所研究員到復旦大學藥學院教授，專家們匯聚在陳力的車庫研發(fā)室，通宵達旦會商實驗方案，傾盡所能提供智力支持。
“承攬研發(fā)外包，得有‘替他人作嫁衣裳’的奉獻精神。”冷穎說，新藥研發(fā)往往受到專利保護，科研人員很難撰寫相關(guān)學術(shù)論文，一旦將過多精力投入新藥研發(fā)外包服務(wù)，完成論文考核的壓力便陡然增大，職稱晉升、課題申報都可能受影響。
“推進科技創(chuàng)新，必須打破‘唯論文論’的單一評價體系，不讓默默無聞研發(fā)新藥的科研人員吃虧。”趙強說，中科院上海藥物研究所自2014年起實施職稱評聘“雙軌制”改革，分設(shè)基礎(chǔ)研究與新藥研發(fā)兩個職稱評審序列，將新藥研發(fā)成果與職稱評審掛鉤，全所已有40余名科研人員憑新藥研發(fā)成果獲聘高級職稱。2015年，上海藥物研究所進一步試點科研人員“雙聘制”，不擔任領(lǐng)導職務(wù)的科研人員可自由選擇在崗創(chuàng)業(yè)、離崗創(chuàng)業(yè)、適度兼職3種模式，“下海”創(chuàng)業(yè)可保留編制3年。目前，已有10余名科研人員帶著科技成果進入市場參與企業(yè)經(jīng)營。
“眾人拾柴火焰高，新藥研發(fā)跑出加速度。”陳力說，研發(fā)多格列艾汀片涉及17大類臨床試驗和6大類動物實驗，逾九成采用研發(fā)外包形式，委托上海藥物研究所等30多家單位共同完成，參與實驗的第三方研發(fā)人員超過200人。據(jù)上海市生物醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會統(tǒng)計，2020年上海生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)收入達447.1億元。
政策供給也在持續(xù)優(yōu)化。2019年12月，人力資源和社會保障部印發(fā)《關(guān)于進一步支持和鼓勵事業(yè)單位科研人員創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的指導意見》提出，支持和鼓勵高校、科研院所等事業(yè)單位科研人員離崗創(chuàng)辦企業(yè)、兼職創(chuàng)新、在職創(chuàng)辦企業(yè)等。上海市政府2021年7月印發(fā)的《上海市張江科學城發(fā)展“十四五”規(guī)劃》提出，支持人才在科研機構(gòu)和企業(yè)之間雙向流動。
“我們錨定‘出新藥’目標，持續(xù)探索職稱評聘‘雙軌制’、科研人員‘雙聘制’，實現(xiàn)基礎(chǔ)研究與新藥開發(fā)‘雙向促進’，助力科技成果轉(zhuǎn)化駛?cè)肟燔嚨馈?rdquo;趙強介紹，2015年以來，上海藥物研究所已為醫(yī)藥行業(yè)提供技術(shù)支撐服務(wù)逾3000項。
共享生產(chǎn)車間
“上市許可與生產(chǎn)許可兩分開，不自建工廠也能規(guī)模量產(chǎn)，企業(yè)投資成本節(jié)省上億元，產(chǎn)品上市速度提前兩年多”
一條筆直軌道勻速向前，顆顆橢圓藥粒魚貫而出，精準嵌入塑料板空腔，經(jīng)冷沖壓鋁箔快速封裝。10月27日，首批多格列艾汀片從華領(lǐng)醫(yī)藥委托代工的上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司下線出廠，一周內(nèi)在全國400余家藥房同步上架銷售。
“共享生產(chǎn)線，讓科研成果走下‘書架’走上‘貨架’。”陳力手握一盒剛封裝好的多格列艾汀片，感慨不已。我國藥品上市許可與生產(chǎn)許可長期“捆綁”管理，上市許可只頒發(fā)給具有生產(chǎn)許可證的企業(yè)，研發(fā)機構(gòu)要推動藥品上市，須在臨床三期試驗前投資建廠。對于從一間車庫起家的陳力而言，投資建廠壓力可想而知。
一條制藥生產(chǎn)線得投多少錢?上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司總裁安曉霞帶著記者步入車間，邊看邊介紹。
風機隆隆，扇葉飛旋，數(shù)十臺大型空調(diào)機組依次排開，占據(jù)幾乎整整一層。這是制藥車間三級過濾潔凈系統(tǒng)，能高效去除空氣中的細菌和粉塵。“潔凈系統(tǒng)造價高昂，即便生產(chǎn)線不運轉(zhuǎn)，也需要全年365天、全天24小時不間斷運行，方可維持制藥車間內(nèi)的無菌無塵生態(tài)。”安曉霞說。
“一套潔凈系統(tǒng)的造價不亞于一條制藥生產(chǎn)線，長期運營維護費用甚至超過了硬件投入。”最令陳力撓頭的是，臨床試驗用藥需求量小，不足實際產(chǎn)能的1/10，車間甫一建成便會面臨生產(chǎn)線閑置、潔凈設(shè)備空轉(zhuǎn)、運維費用居高不下等難題。
“行百里者半九十，若不投入巨資建廠，就得忍痛割愛。”陳力說，一些研發(fā)機構(gòu)迫于資金壓力，往往把相關(guān)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓給大藥企。由于藥品專利轉(zhuǎn)讓后，技術(shù)路徑無法一以貫之，造成責任主體不清晰，埋下質(zhì)量隱患，難以形成藥品質(zhì)量全生命周期監(jiān)管。
上市許可與生產(chǎn)許可能否“解綁”?2012年，上海市藥監(jiān)部門在深入調(diào)研企業(yè)訴求后，牽頭開展藥品上市許可持有人制度可行性研究。2015年11月，全國人大常委會授權(quán)國務(wù)院在上海等10個省份開展藥品上市許可持有人制度試點。該制度采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人(藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)或者科研人員)自行生產(chǎn)藥品，或委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。
“放得開更要管得住。”彭崧說，張江出資5000萬元設(shè)立藥品上市許可持有人制度合同生產(chǎn)試點風險保障資金，對企業(yè)購買商業(yè)責任險給予保費補貼，明確了委托與代工雙方承擔的相應(yīng)責任。
“上市許可與生產(chǎn)許可兩分開，不自建工廠也能規(guī)模量產(chǎn)，企業(yè)投資成本節(jié)省上億元，產(chǎn)品上市速度提前兩年多。”陳力說，將生產(chǎn)的事交給專業(yè)管理人員，讓科研人員從審批拿地、施工建廠、管理運維等事務(wù)中解放出來，有更多精力專心研發(fā)。目前，上海已有44家企業(yè)通過藥品上市許可持有人制度獲得藥品生產(chǎn)許可。
11月4日，第五屆中國國際進口博覽會開幕，多格列艾汀片亮相商務(wù)部主辦的“中國這十年——對外開放成就展”。撫今追昔，陳力感慨萬千：“我們沒有一間自建實驗室、沒有一條產(chǎn)品生產(chǎn)線，最終實現(xiàn)‘從0到1’的突破，有賴于張江活力四射的開放創(chuàng)新生態(tài)，更有賴于新時代的改革開放，讓每個奮斗者都能成就屬于自己的出彩人生。”
